线粒体通过持续的分裂与融合调整形态和功能，是维持细胞能量代谢与稳态的核心细胞器。线粒体动力学异常与多种神经退行性疾病密切相关，但既往研究大多聚焦于神经元本身。作为神经系统的重要支持细胞，胶质细胞中的线粒体动态如何受到调控，以及其功能障碍是否会跨细胞影响神经元存活，仍缺乏清晰的机制解释。近日，东南大学生命科学与技术学院潘玉峰教授团队联合台湾阳明交通大学Margaret S. Ho教授团队在《美国科学院院刊》（PNAS）发表题为“VAMP7-dependent mitochondria–lysosome contacts contribute to glial mitochondrial dynamics and dopaminergic neuron survival”的研究论文，揭示了胶质细胞中VAMP7依赖的线粒体—溶酶体接触动态对多巴胺能神经元存活的重要作用。
研究团队以成年果蝇脑为模型，首先发现，在胶质细胞中特异性降低囊泡相关膜蛋白VAMP7的表达，会使线粒体明显伸长。透射电镜和两种独立的线粒体荧光标记均验证了这一现象；重新表达VAMP7能够挽救该表型。值得注意的是，胶质细胞VAMP7缺失并未直接改变邻近神经元的线粒体形态，提示VAMP7主要在胶质细胞内调控线粒体稳态。进一步改变线粒体分裂因子Drp1或融合因子Marf、Opa1的表达，可以抑制VAMP7缺失导致的线粒体伸长，说明这一变化与线粒体分裂—融合平衡失调有关。
线粒体与溶酶体之间会形成短暂接触，这类接触不仅参与代谢交流，也可标记线粒体分裂位点。通过活体脑组织时间序列成像，作者观察到，正常胶质细胞中的线粒体—溶酶体接触会动态形成并及时解离；VAMP7表达降低后，接触频率升高、持续时间显著延长，表明细胞器之间的“解绑”过程受阻。补回VAMP7后，异常接触动态得到恢复。该结果将一个经典参与膜融合的SNARE蛋白，与胶质细胞中的细胞器接触调控联系起来。
机制研究进一步锁定了小GTP酶Rab7及其GTP酶激活蛋白TBC1D15-17。线粒体—溶酶体接触的解离需要Rab7由GTP结合态转变为GDP结合态。VAMP7缺失使胶质细胞中GTP结合态Rab7积累；增加GDP结合态Rab7能够恢复接触解离、线粒体形态及部分线粒体功能。蛋白互作实验显示，VAMP7不直接结合Rab7，而是与TBC1D15-17形成复合物。缺失GAP结构域的TBC1D15-17无法有效促进Rab7水解，并重现了接触延长和线粒体伸长表型；相反，具有完整GAP活性的TBC1D15-17可以显著挽救VAMP7缺失造成的异常。由此，研究建立了“VAMP7—TBC1D15-17—Rab7”调控轴：VAMP7促进TBC1D15-17介导的Rab7 GTP水解，使线粒体与溶酶体及时解离，从而维持正常的线粒体动力学。
VAMP7缺失带来的影响并不止于线粒体形态。研究发现，异常伸长的胶质细胞线粒体出现膜电位过度极化、活性氧升高和脂滴积累等功能障碍，并进一步引起多巴胺能神经元随年龄增长而丢失。缺失VAMP7后，表达GDP结合态Rab7或完整的TBC1D15-17能够缓解神经元退变；在胶质细胞或神经元中降低活性氧，也能改善多巴胺能神经元存活。这些结果说明，胶质细胞的线粒体稳态可通过氧化应激等途径，以非细胞自主方式影响邻近神经元健康。
图1.胶质细胞VAMP7通过影响TBC1D15-17介导的Rab7 GTP水解，调节线粒体动态和功能，进而影响多巴胺能神经元的存活
作者还通过阻断自噬体—溶酶体融合及抑制相关自噬基因，排除了上述线粒体伸长主要由VAMP7经典自噬功能缺陷造成的可能性。研究揭示了VAMP7超越膜融合的非经典功能：它通过调控细胞器接触的解离，维持胶质细胞线粒体稳态，并影响胶质细胞-神经元间的功能。果蝇脑中受影响最明显的多巴胺能神经元亚群PPM1/2曾被用于帕金森病模型研究，这使该机制对理解神经退行性病理具有启发意义；不过，其在哺乳动物胶质细胞及疾病模型中的保守性仍有待进一步验证。
该研究第一作者为东南大学生命科学与技术学院博士后王红蕾博士，东南大学生命科学与技术学院潘玉峰教授与台湾阳明交通大学Margaret S. Ho教授为共同通讯作者。研究获得国家自然科学基金以及台湾地区相关科研计划等项目支持。（生科院）
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2603069123
